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提供對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)標(biāo)定方法的研究和驗(yàn)證資 | |||
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對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)標(biāo)定的技術(shù)要求:創(chuàng)新藥物應(yīng)說明對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報(bào)告,提供理化常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果(包括相關(guān)圖譜),提供標(biāo)定方法的研究和驗(yàn)證資料(如與原料藥質(zhì)量研究項(xiàng)下相同,可不再提供)、含量測定數(shù)據(jù)及經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得到的對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)含量結(jié)果,并說明進(jìn)行臨床前藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究所用樣品的含量是否用該批對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)確定或可用該批對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)進(jìn)行量值溯源。
純度測定方法應(yīng)選用色譜法,并采用兩種以上不同分離機(jī)理或不同色譜條件并經(jīng)驗(yàn)證的色譜方法相互驗(yàn)證比較,同時(shí)采用二極管陣列檢測器或其它適宜方法檢測HPLC法的色譜峰純度,而后根據(jù)測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析確定對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)原料的純度。
對(duì)于組份單一、純度較高的藥物,對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)標(biāo)定方法宜首選可進(jìn)行等當(dāng)量換算、精密度高、操作簡便快速的容量法??筛鶕?jù)藥物分子中所具有的官能團(tuán)及其化學(xué)性質(zhì),選用不同的容量分析方法,但應(yīng)符合如下條件:(1)反應(yīng)按一個(gè)方向進(jìn)行完全;(2)反應(yīng)迅速,必要時(shí)可通過加熱或加入催化劑等方法提高反應(yīng)速度;(3)共存物不得干擾主藥反應(yīng),或能用適當(dāng)方法消除;(4)確定等當(dāng)點(diǎn)的方法要簡單、靈敏;(5)標(biāo)化滴定液所用基準(zhǔn)物質(zhì)易得,并符合純度高、組成恒定且與化學(xué)式符合、性質(zhì)穩(wěn)定(標(biāo)定時(shí)不發(fā)生副反應(yīng))等要求。
標(biāo)定方法的選擇要關(guān)注如下事項(xiàng):(1)供試品的取用量應(yīng)滿足滴定精度的要求(消耗滴定液約20ml);(2)滴定終點(diǎn)的判斷要明確,提供滴定曲線。如選用指示劑法,應(yīng)考慮其變色敏銳,并用電位法校準(zhǔn)其終點(diǎn)顏色。(3)為排除因加入其它試劑而混入雜質(zhì)對(duì)測定結(jié)果的影響,或便于剩余滴定法的計(jì)算,可采用“將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正”的辦法;(4)要給出滴定度(采用四位有效數(shù)字)的推導(dǎo)過程。
標(biāo)定結(jié)果要根據(jù)3個(gè)以上實(shí)驗(yàn)室各不少于15組測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,去除離群值和可疑值后的結(jié)果,并報(bào)告可信限。
如該藥物沒有可進(jìn)行等當(dāng)量換算并符合要求的容量法時(shí),可采用反復(fù)純化的原料,色譜法確定純度后扣除有關(guān)物質(zhì)、熾灼殘?jiān)?、水分和揮發(fā)溶劑等后的理論含量確定為標(biāo)準(zhǔn)品含量,以此為基準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品)的換代和量值傳遞。
用于抗生素微生物檢定法的第一代基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品可參照上述方法標(biāo)定,如為多組份抗生素,其組份比例應(yīng)與擬上市產(chǎn)品組份比例一致或接近,或以其中某一組份純品為基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品,但要注意標(biāo)準(zhǔn)品換代時(shí)量值傳遞的恒定。
僅用于鑒別定性的化學(xué)對(duì)照品,注重其結(jié)構(gòu)確證的研究資料,純度和含量的要求一般可適當(dāng)降低。
雜質(zhì)對(duì)照品,用作限度要求時(shí),應(yīng)提供其來源(合成路線)、結(jié)構(gòu)確證的研究資料,應(yīng)具備較高的純度和含量,并提供純度和含量的的測定結(jié)果,提供質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
其他類別藥物,可參照4.1要求進(jìn)行用于抗生素微生物檢定法的標(biāo)準(zhǔn)品須用上市國的國家標(biāo)準(zhǔn)品或原發(fā)廠的工作標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。標(biāo)定時(shí)采用的原料藥應(yīng)符合相應(yīng)要求,并提供原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報(bào)告,提供理化常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果(包括相關(guān)圖譜)。標(biāo)定須用現(xiàn)行版中國藥典附錄收載的“抗生素微生物檢定法”-三劑量法,并提供詳細(xì)的方法學(xué)研究,包括檢定菌和培養(yǎng)基的選擇、劑量和劑距選擇、緩沖液選擇(如與質(zhì)量研究項(xiàng)下相同,可不再提供)。每次標(biāo)定結(jié)果均應(yīng)照“生物檢定統(tǒng)計(jì)法-量反應(yīng)平行線測定法(3.3)”法進(jìn)行可靠性測驗(yàn)及效價(jià)計(jì)算。
以上所述,僅為個(gè)人觀點(diǎn),旨在說明標(biāo)準(zhǔn)品(對(duì)照品)在藥品研發(fā)中的重要性以及相關(guān)問題的解決思路,以引起業(yè)界同仁的重視,并希望就此問題一起探討交流。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》,上市藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用 |
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